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AHA科学声明非心脏手术后心肌损伤的诊 [复制链接]

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摘要非心脏手术后心肌损伤的定义是术后心肌肌钙蛋白浓度升高,超过该测定参考上限的第99个百分位数,可归因于假定的缺血机制,有或没有伴随的症状或体征。在接受大手术的住院患者中,约20%的患者会在非心脏手术后发生心肌损伤,而且大多数患者都没有症状。非心脏手术后的心肌损伤与短期和长期死亡率都独立且密切相关,即使在没有临床症状、心电图改变或心肌缺血与心肌梗死相一致的影像证据的情况下也是如此。因此,对于围术期心血管并发症的高危患者,有必要监测非心脏手术后的心肌损伤。这份科学声明提供了诊断标准,并回顾了非心脏手术后心肌损伤的流行病学、病理生理学和预后。本科学报告还提出了监测策略和治疗方法。在45岁的住院患者中,非心脏手术后的围手术期死亡率为1%~2%。近一半的死亡是由手术导致的心血管并发症引起的。对手术后心血管并发症的原因、病理生理和后果进行了大量的研究。表明心肌损伤的心脏生物标志物,如心肌肌钙蛋白(CTn),在非心脏手术后经常升高。从历史上看,这些生物标记物的异常被忽略了,因为相关的临床症状,如胸痛和呼吸急促,在术后很少见。然而,即使非心脏手术后临床上无声的心脏生物标记物升高也与死亡率和主要血管并发症有关。基于术后心脏生物标记物的预后重要性,一种新的临床诊断——非心脏手术后心肌损伤(MINS)已被建立。MINS包括不符合心肌梗死通用定义的心肌梗死和缺血性心肌损伤(cTn上升或下降超过参考上限第99个百分位数的心肌损伤,以及下列至少一项:缺血症状、新的缺血性心电图改变、心电图上出现新的病理Q波、心肌缺血的影像证据,或冠状动脉造影或尸检证据)。这份美国心脏协会的科学声明提供了MINS的临床观点,包括MINS的定义、流行病学、病理生理学、预测、监测、预防、预后和治疗。本文还探讨了未来对MINS的研究方向。定义在没有明显的非缺血性原因(如肺栓塞;表1)的情况下,由于假定的缺血机制(即供需不匹配或动脉粥样硬化血栓),术后至少有1个cTn浓度超过cTn测定的第99个百分位数上限。CTn的这种变化必须在手术后的前30天内确定,但几乎总是发生在术后的前2天。确定MINS的诊断不需要临床症状和心电图改变,包括心肌梗死和缺血性心肌损伤。

表1.MINS的诊断标准

连续的cTn浓度是区分急性和慢性心肌损伤所必需的,术前cTn浓度可以解释术后的测量结果。对于心血管事件的临床高风险患者,如≥65岁的成人或≥45岁的已确诊冠心病或外周动脉粥样硬化性心血管疾病的成人,我们建议在手术前获得基线cTn,如果检测结果将改变临床治疗,则在术后48至72小时内重复测量。当术后cTn浓度升高,但前期的cTn测定(术前或术后)不可用时,应进行第二次cTn测定,以确定是否存在急性心肌损伤的上升或下降模式。在术前或术后cTn值超过第99%百分位数的患者中,当随后的cTn浓度上升或下降20%时,心肌损伤被认为是急性的。这个20%的阈值最初是在心肌梗死通用定义中提出的,目的是在非手术队列中确定cTn变化大于预期的分析变异性,以评估非手术队列中的再梗死。虽然与其他心肌梗死亚型的指南一致,但20%的阈值是基于专家的共识,还没有在手术设置中得到验证。

在一项大型国际研究中,当使用系列高敏cTnT(hsTnT)测定时,绝对值高于前值≥5ng/L时,与30天死亡风险增加独立相关。这项研究还表明,术后峰值hsTnT20ng/L与30天死亡率3.0%相关。因此,术后两次hsTnT浓度的绝对变化5ng/L(峰值20ng/L),表明患者术后死亡的风险过高。无论hsTnT的绝对变化如何,术后峰值hsTnT65ng/L也与30d死亡率相关。在另一项单独的单中心前瞻性研究中,MINS事先定义为hsTnT14ng/L的绝对变化,诊断MINS与30天死亡率相关。在这项研究中,在未经调整的分析中,即使绝对值5ng/L似乎也与30天死亡率的近线性增加相关。尽管缺乏用于高灵敏度cTnI分析的数据,但外推可能表明,对于高灵敏度cTnI分析,使用类似的诊断阈值(即绝对增加99%的cTn分析参考限)可能是合理的,有待进一步研究。在一项大型前瞻性研究中,第四代cTnT(TnT)阈值≥30ng/L也与不良预后相关。当这些特异的高灵敏度和常规cTn分析被用于检测心肌损伤时,来自MINS的大型前瞻性队列研究得出的阈值为解释cTn升高的临床相关性和预后意义提供了指导(表2)。然而,并不是所有的cTn分析都有这样的数据。

表2.MINS的预测阈值

有文献记载的非缺血性原因的围手术期心肌损伤不应归类为MINS。围手术期的心肌损伤可能归因于非缺血性原因,如急性失代偿性心力衰竭、脓*症和肺栓塞。在系统测定术后cTn的非心脏手术代表性患者的大型前瞻性队列研究中,术后cTn升高的11%-14%被判定为非缺血性或心外原因造成的心肌损伤,如脓*症或肺栓塞、慢性非缺血性cTn升高或心肌供需不匹配的非动脉粥样硬化性血栓形成机制(如快速心房颤动或严重心律失常)所致的心肌损伤。尽管如此,其余86%至89%的围手术期hsTnT升高归因于缺血机制,并被归类为MINS。

流行病学

非心脏手术后心肌损伤很常见。在国际多中心VISION研究(非心脏手术患者队列中的血管事件评估)中,对名≥45岁的住院非心脏手术患者进行了系统的hsTnT测量,18%的患者发生了MINS。采用传统的第四代TnT测定时,MINS的发生率为8%。在一项对年≥65岁或≥45岁有血管病史的患者进行的单中心研究中,16%的患者发生了MINS。总体而言,在最近发表系统综述中纳入了篇研究,报道了例手术结果,MINS的合并发生率为18%(95%可信区间,16%-20%)。在一项仅限于系统测定cTn的大型前瞻性系列的分析中,20%(95%可信区间,18%-21%)的手术合并了MINS。

几个因素影响MINS的报告发病率。首先,在不同的研究中,MINS的定义是不同的。一些评估MINS的研究排除了推测为术后心肌损伤的非缺血性原因的患者,而其他研究包括了所有有心肌损伤的患者。其次,MINS的发病率还取决于是否进行了系统的术后cTn监测,因为84%-93%的MINS患者没有可识别的缺血性症状。有系统监测和无系统监测的研究报告的MINS发生率分别为20%和10%。监测的时机也会影响MINS的频率。根据VISION研究的资料,78%的MINS诊断是在手术当天或术后第一天,94%是在术后第二天。后第3天后仅有0.6%的MIN被确诊。第三,cTn检测的类型影响MIN的发生率,与常规方法相比,高灵敏度cTn的发生率更高。在对实施常规术后cTn监测的研究的系统综述中,采用hsTnT检测的MINS发生率为25%,采用常规(第三代或第四代)cTnI检测的MINS发生率为20%,采用常规TNT检测的MINS发生率为17%。最后,手术人群也影响MINS的发生率,这可能因年龄、性别、肾功能和手术的紧迫性而异。

病因

根据定义,MINS的病因是缺血性因素(例如,供需不匹配或动脉粥样硬化血栓形成)。非心脏手术后cTn升高的原因有很多(图1)。麻醉和手术创伤可导致儿茶酚胺、皮质醇和炎性细胞因子的激增。围手术期血流动力学波动可导致心肌氧供需失衡,从而导致心肌损伤。心动过速缩短了舒张期,增加了心肌壁应力和需氧量。高血压患者左心室后负荷增加,心肌耗氧量增加。冠状动脉切应力的增加可能使原有的冠状动脉粥样硬化病变不稳定,并引起斑块破裂(侵蚀或破裂)。在形成稳定的冠脉狭窄时,低血压或心动过缓引起的冠脉灌注减少也可能导致心肌氧供需严重错配。血小板活化和高凝状态的增加导致血栓形成。血管炎症、内皮功能障碍和冠状动脉微血管疾病也可能导致心肌损伤。这些实质性的病理生理变化共同促进了围术期心血管风险的增加。

图1.非心脏手术后心肌损伤的潜在机制。

在大多数情况下,MINS与冠状动脉疾病(CAD)有关。MINS可由斑块破裂伴或不伴血栓形成导致1型心肌梗死或损伤,或在没有不稳定斑块的情况下冠脉灌注与心肌耗氧量失衡,从而导致2型心肌梗死或损伤。心肌损伤可能发生在稳定的梗阻性冠心病或非梗阻性斑块伴或不伴内皮功能障碍和冠状动脉微血管病变。在一项对非心脏手术前进行冠状动脉CT血管造影的患者的研究中,72%(51/71)的术后心肌梗死患者出现了梗阻性CAD,而这些患者中只有4%没有冠心病。在围手术期心肌梗死或非心脏手术后进行冠状动脉造影的患者中,77%到94%的患者出现了梗阻性CAD。其他血管造影病例系列也表明,MINS通常与先前存在的梗阻性CAD或不稳定的冠状动脉斑块有关。46%的非心脏手术后致命的术后心肌梗死患者有冠状动脉斑块破裂的证据。

在合并MINS的外科队列研究中,还有其他几个心血管危险因素可能与围手术期cTn升高的发病机制有关。阻塞性睡眠呼吸暂停患者更容易发生心血管事件,可能由内皮功能障碍、系统性高血压、循环中血管效应激素浓度升高和发作性低氧血症介导。在名有阻塞性睡眠呼吸暂停风险的患者中,前瞻性地随访了大型非心脏手术后30天,严重阻塞性睡眠呼吸暂停与MINS相关(调整后的危险比


,1.80[95%CI,1.17-2.77])。

与MINS相关的其他危险因素包括糖尿病、凝固性心力衰竭和已确诊的动脉粥样硬化性心脏病。贫血也可能在心肌氧供需不匹配中起作用。肾功能衰竭是MINS的独立危险因素,术前估计的肾小球滤过率与传统的非hsTnT检测评估的事件之间存在关联。与估计肾小球滤过率为≥60mL·min?1·1.73m?2的个体相比,估计肾小球滤过率为45~59、30~44和30mL·min?1·1.73m?2的个体发生MINS的危险性分别增加1.7(95%CI,1.4~2.0)、2.4(95%CI,2.0~2.9)和7.9(95%CI,6.7~9.3)。肾功能调节心肌损伤的确切机制尚不清楚,尽管由于慢性cTn升高,肾脏疾病患者的生物标志物的解释可能具有挑战性。与其他临床情况一样,一系列措施有助于确定慢性肾脏疾病患者的急性心肌损伤。

由于非缺血性心肌损伤,许多情况可能会混淆MINS的诊断。脓*症可以直接介导围手术期的心肌损伤和心肌病,一般情况下,脓*症患者不应诊断MINS。此外,在后负荷突然上升的情况下,右心室心肌损伤可能会发生,如急性肺栓塞患者。急性失代偿性心力衰竭患者也常发生心肌损伤。

风险评估

术前心血管风险评估可能会发现患者发生MINS的可能性。围手术期风险评估可以指导围手术期处理,并提供手术和麻醉知情同意期间使用的数据。MINS风险增加的患者可能需要调整手术中的治疗方案,包括侵入性动脉压力监测、避免低血压策略以及系统性术前和术后cTn监测。

在先前的队列研究中,通过系统的术后cTn检测、多变量回归分析和合理的大样本量(例如,≥名手术患者,发现≥50次MINS事件),已确定了MIN的几个危险因素(表3)。1这些危险因素属于几个广泛的领域:人口特征、功能容量、动脉粥样硬化性血管疾病、其他心脏病、非心血管合并症、术前检查结果和手术特点。男性和老年(特别是75岁的≥)都与MINS的风险独立相关。在特定人群中风险增加的部分原因可能是hsTnT浓度参考上限的年龄和性别差异。VISION研究中,与30天死亡率相关的hsTnT阈值与性别之间没有交互作用,与年龄的交互作用也没有被探讨。这一发现表明,当男性和女性发生MINS时,与随后的死亡率的关联是相似的,但男性比女性更有可能发生MINS。

表3.MINS术前的危险因素

当麻醉师在术前访谈中主观评估时,估计的功能容量在通常的临床因素之外增加了最少的额外信息来预测MIN。类似地,标准化运动试验的最大运动能力与MINS的术后风险无关。然而,自我报告的标准化杜克活动状态指数问卷与MINS有关。尽管有必要进行进一步的验证研究,但杜克活动状态指数评分≤34似乎可以确定外科患者MINS的风险更高。

已知的动脉粥样硬化性心血管疾病(包括冠心病、脑血管病或外周动脉疾病)及其相关危险因素(如高血压、糖尿病)是MINS的有力预测因素。其他几种心血管疾病(心力衰竭、心房颤动)和非心血管疾病(未经治疗的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、术前肾功能受损)合并MINS也是MINS的独立预测因素。

考虑到单个心血管合并症的预后重要性,包含这些相同合并症的综合预测指数也能预测MINS也就不足为奇了。例如,修订后的心脏风险指数,包括冠心病、心力衰竭、脑血管病、糖尿病和肾功能受损,与MINS独立相关。值得注意的是,基于打鼾、疲倦、观察到的呼吸暂停、高血压、体重指数、年龄、颈围、STOP-BANG评分和男性风险评分的高危分类,最初设计用于筛查未诊断的阻塞性睡眠呼吸暂停,并包括一些MINS的个体预测因子(例如,年龄较大、男性、高血压),在一项大型前瞻性队列研究中也独立地与MINS相关联。

除了可以在术前问诊中容易辨认的临床特征外,术前实验室检查还可以为MINS的风险评估提供信息。预测MINS最有力的生物标志物是利钠肽,BNP(脑钠肽)或NT-proBNP(N-末端-ProBNP)。在例非心脏手术患者术前测定NT-ProBNP的大型前瞻性队列研究中,例有MINS。多变量分析表明,与术前NT-proBNP水平ng/L(参考组,5%MINS发病率)相比,NT-proBNP水平较高的患者发生MINS的风险更高:NT-proBNP为至ng/L,MINS的发生率为12%(调整后的HR,2.29[95%CI,1.91+2.73]):至1ng/L,MINS的发生率为20%(调整后的HR,3.63[95%CI,3.12+4.21]);≥1ng/L,MINS的发生率为36%(调整后的HR,5.70[95%CI,4.69×6.92])。此外,一项系统综述回顾了8项研究中例手术患者术前BNP测定的个体资料,结果表明,BNP92ng/L与围手术期风险较低有关,而BNP值较高的患者围手术期死亡和非致死性心肌梗死的风险较高。

其他几项实验室测试在个别大型队列研究中预测了MINS,包括血糖升高,网状血小板浓度升高(血小板周转的标志),中性粒细胞-淋巴细胞比率4(全身炎症的标志)。在接受血管手术的患者中,负荷心肌灌注显像发现的可逆性缺损也与MINS有关。此外,在术前进行运动试验的患者中,运动后第一分钟心率恢复受损(≤降低12次/分),这是副交感神经功能障碍的标志,也与MINS风险增加有关。

除了患者特有的风险因素外,计划手术的紧迫性和类型都是MINS风险的重要决定因素。接受急诊或急诊手术的患者的MINS增加2-3倍。外科手术类型也与较高的MINS风险相关,包括血管手术(特别是开放的主动脉或腹股沟下手术)和腹内普通外科手术。在VISION研究中,心肌损伤的发生率从高到低依次是血管手术(19%),骨科手术(12%),胸科手术(9%)和普通外科手术(9%)。

术前和术中管理

预防心肌损伤的药物治疗

尽管有3个大型随机试验评估了4种术前干预措施(β阻滞剂、α-2激动剂、阿司匹林和一氧化二氮)以降低心血管风险,但目前还没有已知的安全有效的方法来预防围手术期心肌梗死。这些试验的入选标准相似,包括≥45岁的已知或疑似患有心血管疾病的患者,他们计划接受住院非心脏手术。在每个试验中,心肌梗死的第三个通用定义所定义的心肌梗死是原发心血管复合30天终点的主要组成部分。心肌损伤是一个较新的概念,到目前为止,还没有发表的大型多中心随机试验使用MINS作为主要终点。然而,正在进行的大型围术期试验将MINS包括在主要结果中。尽管MINS包括心肌梗死,但对心肌梗死的干预效果可能不会对MINS的更广泛预后产生影响。

围术期缺血评估研究(POISE)使名患者在非心脏手术前2-4小时服用缓释美托洛尔mg或安慰剂。围手术期β阻滞剂使非致命性心肌梗死的风险降低了30%(3.6%对5.1%;P=0.),但也使中风的风险增加了一倍(1.0%对0.5%;P=0.),并增加了全因死亡率(3.1%对2.3%;P=0.03)。POISE试验的结果与包括所有相关围术期β阻滞剂随机试验的系统评价是一致的。β阻滞剂仍有可能通过使用不同的给药方案(即制剂、剂量、滴定方案)安全地预防心肌梗死,但这些假设仍然是推测的,需要进行正式测试。因此,现代证据表明,不应使用β受体阻滞剂来预防围手术期心肌梗死。然而,长期服用β阻滞剂的患者应该在血液动力学稳定时继续治疗或在手术后重新开始,但需要注意的是,可能需要剂量滴定来降低术后低血压的风险。目前还没有用于预防MINS的β阻滞剂的随机试验,但相关观察性研究的汇总数据并未显示出临床益处。

POISE-2试验采用2×2析因设计,随机选择10名患者服用阿司匹林或安慰剂,同时服用α-2激动剂(可乐定)或安慰剂。阿司匹林或可乐定都没有降低心肌梗死和死亡的发生率。然而,可乐定引起了心动过缓和低血压,而阿司匹林增加了出血。POISE-2试验结果也符合系统综述的结果,其中包括围术期α-2激动剂和阿司匹林的所有相关随机试验,以及有关阿司匹林预防心肌梗死的有限文献。因此,这两种药物都不应用于减少围手术期心肌梗死。然而,在参加POISE-2试验的患者中,只有5%的患者安装了冠状动脉支架,在一项针对这一亚组的分析中,阿司匹林与死亡或心肌梗死的组合频率较低(6.0%比11.5%;HR,0.50[95%CI,0.26-0.95])。因此,在有冠脉支架的患者中应该继续服用阿司匹林。

ENIGMAII试验(用于麻醉的混合气体中一氧化二氮的评估)将名患者随机分为一氧化二氮和氮气两组。一氧化二氮对几个心血管终点(包括术后心肌梗死)既没有益处,也没有实质性的有害影响。关于预防MINS,几项试验也对静脉全麻(即异丙酚)和七氟醚挥发性麻醉进行了比较,没有发现明显的益处证据。

关于其他预防MINS的干预措施,有关他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的数据有限。观察数据表明,降脂治疗可能会降低围手术期心血管风险。在VISION研究的倾向匹配子集分析中,术前使用他汀类药物与MINS风险降低相关(相对风险,0.86[95%CI,0.73-0.98];P=0.02)。然而,在使用阿托伐他汀负荷剂量降低手术并发症风险方面,对例非心脏手术前18小时内随机分配接受大剂量阿托伐他汀或抗血小板治疗的心血管病或危险因素患者,他汀类药物治疗并未降低MINS发生率(13.2%比16.5%;HR,0.79[95%CI,0.53~1.19];P=0.26)。因此,他汀类药物预防MIMS的益处是不确定的。术前暂时停用肾素-血管紧张素系统抑制剂也可能降低MIN,但现有证据仅限于观察性研究的数据。

术前远程缺血预适应,即短暂的下肢或前臂短暂性缺血,血压袖带膨胀至收缩压以上,已被探索为减少MINS发生率的一种潜在策略。在一项研究中,82名接受血管手术的患者随机分为远程缺血预处理组和常规治疗组,观察到缺血预处理降低了MINS的发生率(优势比,0.22[95%CI,0.07-0.6])。相比之下,在更大的假手术对照CRIPES研究中(在择期血管手术之前进行心脏远程缺血预处理),缺血预适应并不能降低MINS的发生率(22.2%比24.7%;P=0.67)。因此,目前的证据不支持缺血预处理预防MINS的益处。

术中低血压

考虑到中心血流动力学控制对麻醉管理的重要性,值得注意的是,对手术中合适的血流动力学指标和损伤阈值知之甚少。评估术中血流动力学管理的强有力的试验仍然很少。最近对大型电子数据集的分析表明,即使是短暂的术中低血压(直到最近还被认为是可以接受的阈值),也与心肌损伤、急性肾损伤和死亡率有关。

在1项研究中,绝对平均动脉压≤65mmHg和较基线相对降低~30%与心肌损伤相关(图2)。急性肾损伤的阈值相似。严重程度和低血压持续时间是心脏损伤和死亡率的关键决定因素。例如,一旦平均动脉压降至55mmHg,仅仅几分钟的持续时间就会增加死亡率。收缩压、舒张压和平均动脉压对MINS也有类似的预测作用。

图2.非心脏手术(MINS)后心肌损伤的最低平均动脉压(MAP)阈值。

左图,维持3分钟和10分钟的最低累积绝对MAP与分钟的关系。右图,维持3分钟和10分钟的最低累积相对MAP与分钟的关系。

围手术期心肌损伤不是随机发生的,主要局限于有心血管危险的患者。因此,与术中低血压相比,基线危险因素对心血管结局的预测作用要强得多。尽管如此,低血压和MINS之间的联系是重要的,因为与基线患者的特征不同,血压在很大程度上是可以控制的。例如,大约三分之一的低血压发生在麻醉诱导和正式麻醉之间。术中持续监测(包括动脉导管的使用)可减少低血压发作的频率和严重程度。在2个随机试验中,连续血压监测检测到更多的低血压,并允许临床医生更早地进行干预,从而减少了低血压和总低血压暴露的次数。各种非侵入性系统可以可靠地连续估计血压,因此,可以被认为是有创动脉血压监测的有价值的替代方案。

尽管术中低血压与MINS之间有很强的相关性,但为了确认低血压与不良结局之间的因果联系,有必要进行干预以减轻低血压。例如,一些典型导致低血压的围术期干预措施(如硬膜外麻醉)并未显示会增加围手术期心脏风险。此外,术中低血压的治疗并不总是一目了然。在临床实践中,缓解低血压的最佳方法仍然存在不确定性,包括静脉输液的选择或数量,血管升压剂的使用或选择,以及麻醉深度的管理。

目前还没有关于血压管理策略对心肌损伤或梗死的影响的随机试验数据。一项随机试验在名高危外科患者中比较了严格的术中血压控制和最低限度的控制。在随机分配的术中严格控制血压的组中,主要结果,全身炎症反应综合征或至少一个器官衰竭的复合症状减少了25%。有名参与者参加的随机试验将常规临床治疗与血流动力学管理算法进行了比较,血流动力学管理算法包括最小目标平均动脉压≥65mmHg和引导液体管理。血液动力学管理算法使中到重度心脏和非心脏并发症的相对风险降低了48%,但术中血压未见报道,仅发生1例心肌梗死,排除了该算法对MINS的影响的推断。

术中心动过速

心动过速,定义为心率≥次/分,增加心肌耗氧量,限制舒张期冠状动脉灌注时间,并可能导致心肌损伤。考虑到心动过速对非手术心肌梗死的影响,临床医生可能合理地假设术中心动过速导致MINS,这也被认为是心肌氧供需不匹配的主要结果。与这一理论一致的是,一些研究报道了术前动态心动过速与术后分钟数之间的关联。在VISION研究的二次分析中,心肌损伤与心动过速有关,当心率超过次/分时损害最明显。然而,在另一项对近名接受非心脏手术的患者进行的单独研究中,心率90次/分和次/分钟与心肌损伤无关(图3)。

图3.心动过速暴露与心肌损伤(非心脏手术后心肌损伤[MINS])和住院死亡率之间关系的风险比(CIs)。

术后监护

非手术环境下的心肌梗死患者通常有符合关键诊断标准的缺血症状。然而,围手术期镇静或止痛可以掩盖缺血的临床症状,如胸痛,限制了医生在手术后诊断具有预后意义的重要心肌梗死的能力。在一项对名接受非心脏手术的心血管高危患者进行的单中心前瞻性研究中,只有6%的术后cTn评估患者有典型的胸痛,只有18%的患者有任何缺血症状。术后T波倒置(17%)和ST段压低(10%)是MINS患者最常见的心电图表现,ST段抬高(1.5%)和新发的左束支传导阻滞(0.4%)并不常见。因此,使用hsTnT测定时,只有22%的MINS患者符合国际心肌梗死定义标准。

当使用常规的第四代(非高灵敏度)cTn测定进行系统监测时,42%的MINS患者符合心肌梗死标准的统一定义。在CHASE研究(手术后心脏健康)中,包括名进行cTn评估的中高危非心脏外科患者,在名患者中发现了MINS,但仅有10例(3.2%)有典型胸痛,30例(9.5%)术后心电图有缺血征象。由于围手术期大多无临床症状,心电图异常多为一过性,故有必要测定cTn以明确术后心肌损伤。

最近有广泛的共识认为肌钙蛋白筛查适用于高危患者。目前还不清楚哪些低风险患者需要监测,这种不确定性减缓了筛查的进行。一般说来,当一种情况在医学上很重要(通常是常见的),并且具有重要的临床结果,并且可用的治疗或管理改进可能会影响结果时,应考虑监测试验。此外,筛查试验应具有可接受的灵敏度和特异性;易于获得、有效和成本适当;并逐渐增加到标准评估中。

非心脏手术后cTn检测对MINS的监测符合这些原则中的大部分。每年进行的非心脏手术超过3亿例,MINS也很常见,根据使用的诊断标准和研究人群的特征不同,MINS发生在~20%的手术患者中。MINS在医学上具有重要意义,与大型前瞻性队列研究中的不良结局显著相关。心肌肌钙蛋白检测对心肌损伤具有极好的敏感性和特异性。已经为一些cTn检测生成了最佳预后评估阈值,它们在考虑筛查建议时很有用。目前,还没有明确证明安全有效的干预措施来预防MINS,只有一项强有力的随机试验测试了MINS后改善预后的治疗方法。

考虑到绝大多数有预后意义的MINS在没有cTn监测的情况下都不会被发现,我们鼓励在特定的高危患者中,在非心脏住院手术后的头2-3天内进行连续cTn测定。对于心血管事件的高危患者,获得术前基线cTn测量也是合理的。根据VISION研究的加拿大成本-结果分析,根据年龄≥65岁或有动脉粥样硬化病史的定义检测高危患者的MINS,与TnT监测项目相关的成本较低。对美国卫生系统的成本影响尚未确定。此外,确诊MINS的益处最大的可能是,那些确诊MINS的人会导致治疗开始,否则治疗将不会进行。目前,许多血管疾病或MINS患者没有接受二级预防药物。

根据中等质量的证据,加拿大心脏病学会年的现行指南强烈建议高风险患者在非心脏手术后48-72小时内每天进行cTn测量。这些指南将高风险患者定义为术前脑钠素水平升高、修订的心脏风险指数评分≥1、年龄≥65岁或年龄45-64岁并患有重大心血管疾病的患者。欧洲心脏病学会年指南指出,可以考虑在大手术后48-72小时对高危患者进行cTn评估。当前的欧洲麻醉学会指南建议考虑在大手术前和48-72小时后对高危患者进行cTn评估。相比之下,年美国心脏协会临床实践指南建议在缺血性体征或症状患者中测量cTn,但不建议在未选定的患者中进行常规术后cTn监测。年美国心脏协会指南指出,术后cTn监测在高危患者中的效用尚不确定。然而,这些建议是在一系列关键研究之前进行的,这些研究调查了MINS的管理和结果。

预后

如前所述,MINS与不良的短期和长期预后密切相关。在一项项研究的系统综述中,5项前瞻性研究(表4)报告了MINS的预后相关性,MINS的定义是术后cTn升高,判断为非心脏手术中或术后30天内心肌缺血(即没有证据表明非缺血性起源),且没有缺血特征的要求(如缺血症状,缺血性心电图发现(表4)。每项研究都表明MINS与不良的短期、中期和长期预后相关。其中几项研究也证实了围手术期心肌梗死的预后相关性。例如,VISION研究中,术后hsTnT峰值浓度与30天死亡率相关(图4)。值得注意的是,不符合心肌梗死统一定义(调整后HR,3.20[95%,CI,2.37-4.32])和围手术期心肌梗死(调整后HR,5.04[95%CI,3.56-7.12])的MINS,与调整术前和手术协变量后的30天死亡率独立相关。hsTnT、估计的肾小球滤过率和30天死亡率之间没有交互作用。

表4.报告MIN预后相关性的研究

图4.术后30天死亡率与高敏肌钙蛋白T峰值的关系

瑞士的一项研究对年连续接受非心脏手术的患者进行了研究,这些患者年龄≥65岁或≥45岁伴有血管疾病(冠心病、外周动脉疾病或既往中风),他们接受了非心脏手术,并在手术前和手术后进行了系统的hsTnT测定,结果发现名患者存在心肌损伤。10名患者中,86%被判定为与MINS一致的缺血性起源。在MINS患者中,30天的死亡率为6.1%(无心肌损伤的患者为1.6%),60%的死亡被判定为心脏病。有心肌梗死的患者和没有心肌梗死症状的患者的死亡率相似。在对年龄、非选择性手术、修订的心脏风险指数评分以及住院期间的脓*症、中风或肺炎进行调整后,MINS与30天(调整后的HR,2.28[95%CI,1.19-4.36])和1年(调整后的HR,1.48[95%CI,1.07-2.06])死亡率的增加独立相关。

人们普遍认为,有过非手术心肌梗死史的患者出院后需要密切随访。患有MINS的患者在术后1到2年内发生重大心血管事件和死亡的风险也很高。事实上,在COMPASS试验中,参加大型随机试验的MIN患者比稳定的非手术冠心病和/或外周动脉疾病患者(91%的CAD患者,63%的既往心肌梗死患者)的预后更差(使用抗凝策略的患者的心血管结果;表5)。这一比较强调了出院后密切随访MINS患者的重要性,以确保最佳的风险分层和二级预防措施的最优化。

表5.COMPASS和MANAGE对照研究的血管结果

MINS的术后管理

MINS的术后处理仍然是一个需要积极研究的领域。虽然MINS的短期和长期风险已经确定,但很少有研究对这一高风险队列中的管理策略进行前瞻性评估。因此,围绕着MINS患者的最佳治疗仍有相当大的不确定性。

对急性心肌梗死患者的处理应重视疑似心肌损伤的原因。虽然大多数情况下心肌损伤与动脉粥样硬化性心血管疾病有关,但必须考虑心肌损伤的其他原因。与肺栓塞、瓣膜病和急性失代偿性心力衰竭相关的心肌损伤不应作为MINS来治疗,因为这些诊断的治疗方法存在较大的差异。生命体征、心血管体格检查杂音、颈静脉扩张和下肢水肿必须与临床危险因素相结合,以确定MINS非缺血性原因的可能性。当机制有疑问时,额外的心脑血管检查可能需要进一步评估。例如,当怀疑为深静脉血栓或肺栓塞时,可以考虑经胸超声心动图检查右心室功能不全,下肢静脉超声,胸部CT静脉造影或核医学通气灌注扫描,以确认诊断。

MINS后的药物治疗仍然是一个不确定的领域,但抗血栓治疗似乎是有益的。在POISE试验中登记的名发生围手术期心肌梗死的患者的随机分析中,出院时开出的阿司匹林与30天死亡率风险降低独立相关(调整后的优势比,0.54[95%CI,0.29-0.99])。这些数据与总所周知的阿司匹林对自发性心肌梗死后二级预防的益处是一致的。

对MINS患者术后口服抗凝进行了研究。在MANAGE试验中(达比加群用于非心脏手术后心肌损伤的患者),事件发生后35天内,名年龄≥45岁的患者被随机分配到接受达比加兰毫克口服,每日两次,或安慰剂治疗。所有受试者停药后cTn均升高,符合心肌梗死的通用定义,或有孤立的cTn升高,但无其他解释,如脓*症、快速心房纤颤、肺栓塞或cTn慢性升高。阿司匹林和其他抗血小板治疗临床医生酌情决定:在这两组患者中,除了研究药物外,大约三分之二的患者接受了阿司匹林。

在平均16个月的随访中,主要终点,包括血管死亡、心肌梗死、缺血性中风、外周动脉血栓形成、截肢和症状性静脉血栓栓塞在内的主要血管事件的复合体,在接受达比加群治疗的患者中低于接受安慰剂治疗的患者(11%比15%;P=0.;HR,0.72[95%CI,0.55-0.93];图5)。在血管死亡率和非致命性心肌梗死方面没有差异,尽管试验没有针对这些终点深入研究。尽管危及生命的出血、重要器官出血和严重器官出血在两组间没有显著差异(HR,0.92[95%CI,0.55-1.53]),但达比加兰增加了轻微出血和下消化道出血的风险。MANAGE试验的证据表明,MINS后加强抗血栓治疗可能会减少长期不良心血管事件的发生率,而不会显著增加大出血。尽管MANAGE试验发布了令人鼓舞的数据,但这项试验有重要的局限性,包括很高的治疗中止率。最后,美国食品和药物管理局批准每天两次毫克的达比加群仅用于预防髋关节置换手术后的深静脉血栓和肺栓塞。

图5.非心脏手术后心肌损伤患者随机分为达比加群组和安慰剂组的长期结果。

目前还没有他汀类药物在MINS环境下的随机试验。因此,关于他汀类药物的建议是建立在观察数据和共识意见的基础上的。在一项对围术期稳定期心肌梗死患者的特殊分析中,出院时使用他汀类药物与30天死亡率较低相关(调整后的优势比为0.26[95%CI,0.13-0.54])。此外,他汀类药物已被证明对包括自发性心肌梗死在内的既往心血管疾病患者的非手术人群的二级预防有好处。鉴于动脉粥样硬化性血管疾病在MINS患者和围术期心肌梗死患者中的高患病率,以及他汀类药物在血管疾病高危患者中的已知益处,他汀类药物似乎可能对MINS患者有益,即使受益的幅度尚不确定。

不幸的是,动脉粥样硬化性心血管疾病的药物治疗在MINS患者中似乎没有得到充分的应用。在一项单中心回顾性观察研究中,名MINS患者中只有48%的人没有服用阿司匹林和他汀类药物。在一项前瞻性的单中心研究中,只有一半的MINS患者接受了心脏科顾问的治疗,很少有人进行了额外的心脏测试,只有29%的患者加强了指南推荐的心血管疾病药物治疗。有必要努力提高临床医生对心血管疾病一级和二级预防的治疗指南以及与MINS相关的长期风险的认识。在缺乏关于MINS最佳医疗管理的额外前瞻性数据的情况下,应该强烈考虑启动或加强对假定的动脉粥样硬化性疾病的心血管风险预防治疗。在对66例MINS患者的回顾性观察研究中,有43例患者存在心血管药物强化,即出院时开始或增加抗血小板、他汀类、β受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂的剂量。接受强化药物治疗的MINS患者存活1年,没有发生与没有MINS的匹配手术患者相似的重大心脏事件。相比之下,23例未接受心血管强化治疗的MINS患者与未发生MINS的外科患者相比,死亡或心血管事件的风险增加(HR1.77[95%CI,1.13-2.42])。

在符合心肌梗死通用定义标准的MINS患者中,应根据当前的临床实践指南对自发性心肌梗死患者进行指南指导的药物治疗,前提是治疗的益处大于手术风险(出血、感染等)。此外,对于MINS患者和围手术期心肌梗死患者,β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂应被认为是耐受性的。

心血管检查在MINS患者中对冠心病的作用仍不确定。MINS患者应咨询心血管专家,并应明确心血管检查的决定。超声心动图应考虑评估心脏结构和功能,测量左心室射血分数,识别节段性室壁运动异常,并排除重大瓣膜病的存在。在对术后cTn升高没有替代解释的情况下,MINS患者可能需要进一步进行有创或无创的缺血评估,以进行心血管风险分层,并确定可能受益于冠状动脉血运重建的候选患者。非侵入性心脏成像方法包括运动或药物负荷超声心动图的功能测试,单光子发射CT或正电子发射断层扫描的核成像,或负荷磁共振成像。冠状动脉CT血管造影的非侵入性解剖学检查也可以用来确定MINS患者冠心病的范围和严重程度。

术后有心肌梗死高危特征(包括cTn水平显著升高)的患者,或那些完全符合心肌梗死通用定义(UniversalDefinitionOfMyercalInfo)并有缺血症状、持续性心电图改变或新的室壁运动异常的患者,可以考虑进行术后有创冠状动脉造影,因为这些患者有很大的死亡风险和因心血管疾病再次住院的风险。

在一项单中心为期10年的回顾性观察研究中,例非心脏手术围术期心肌梗死患者进行了有创冠状动脉造影,其中例(54%)为非限流性狭窄,例(26%)行经皮冠状动脉介入治疗,73例(7%)行冠状动脉旁路移植术。在美国例围术期心肌梗死患者的倾向匹配队列中,围术期心肌梗死的侵入性治疗与保守治疗相比住院死亡率较低(优势比0.44[95%CI,0.41-0.47]),尽管在这项回顾性研究中不能排除残留混杂。对MINS患者进行常规的侵入性测试不太可能提供益处,但高危患者可能需要进行侵入性血管造影术。MINS后冠状动脉造影的最佳时机是不确定的,可能会根据临床情况、cTn峰值升高、是否存在持续缺血以及术后有创血管造影的出血风险而量身定做。不幸的是,针对MINS患者的心血管测试策略尚未在临床试验中进行前瞻性评估。

尽管没有证据表明MINS患者具有特异性,但推荐戒烟是合理的;提供饮食和营养咨询;鼓励减压、心脏康复和中等强度的体力活动;优化心血管危险因素(包括高血压和糖尿病)的管理。这符合当前非手术治疗心肌梗死患者的临床实践指南的指导。然而,需要进一步的研究来确定MINS患者二级预防的最佳方法。图6中展示了用于建议的MINS管理的概念性流程。

图6.非心脏手术后心肌损伤的处理(MINS)。

未来方向

MINS于年首次被描述,是一个相对较新的临床诊断。许多与临床相关的问题,如MINS的病理生理、术前风险分层和术后处理仍有待回答。转化研究对于确定MINS机制是必要的。与MINS相关的转录档案可能提供对机械途径的洞察,与MINS相关的新的生物标记物可能被用于识别具有术后缺血事件风险的患者。血小板活性、高凝状态、内皮功能障碍与MINS的发生发展之间的关系还有待进一步研究。因此,跨学科合作的强有力的转化研究对于促进我们对MINS病理生理学的理解将是至关重要的。

计划或目前正在进行的随机对照试验将提供对预防MINS的新见解。例如,POISE-3(NCT)是一项2×2因素随机对照试验,旨在探讨围手术期避免低血压与避免高血压的血压管理策略以及氨甲环酸与安慰剂对心血管事件(包括MIN)和出血的影响。POISE-3计划招募00名患有心血管疾病或风险因素≥45岁的成年人,他们接受了需要隔夜住院的重大非心脏手术。COP-AF(用于预防胸部手术患者围手术期心房颤动的秋水仙碱;NCT03315)和COPMAN(秋水仙碱预防非心脏手术后心肌损伤的试点研究;NCT)正在进行试验,以检验秋水仙碱在非心脏手术患者中抗炎治疗的潜在益处。COP-AF的主要结局是心房纤颤,MINS作为预先指定的次要终点。COPMAN是一个试点试验,主要终点是招募可行性,次要终点是MINS。PROTECT试验(围术期低温和非心脏手术后心肌损伤;NCT;NCT)正在评估围手术期体温管理对名成年人(核心温度35.5°C)或剧烈升温(37°C-37.5°C)的肌萎缩侧索硬化症发病率的影响。

为确定MINS机制而进行的前瞻性观察研究也在进行中。正在进行的研究(非心脏手术后心肌损伤[NCT],非心脏手术后使用冠脉CT血管造影直接评估术后心肌损伤[NCT])将对MINS患者进行系统的冠状动脉CT血管造影,以确定显著冠状动脉狭窄(50%)的患病率和其他表现,如隐匿性肺栓塞。尽管如此,建立有效和安全的预防和治疗策略还需要进行其他临床试验。还需要进一步的研究来确定非心脏手术后肌钙蛋白升高是否是潜在的冠心病和供需不匹配或血栓形成的结果,并建立MINS的诊断。

结论

MINS是一项重要的临床诊断,以非心脏手术后cTn升高,排除其他非缺血性原因引起的cTn升高后,伴或不伴缺血性症状或心电图异常为标准。本文提出的MINS定义应用于在临床实践和未来的临床试验中对缺血事件的评估和报告进行标准化。进一步的研究以确定MINS的特定机制对于开发靶向治疗是必要的。接受非心脏手术的高危个体在住院期间应在术后48至72小时内进行连续的cTn测定。肌钙蛋白监测可以避免漏诊,并为启动二级预防措施和指导适当的随访提供了机会。目前,对确诊为MINS的患者,特别是对既往有心血管疾病或符合现有临床实践指南治疗建议的患者,加强心血管疾病二级预防治疗是合理的。EF-Forts提高对MINS的认识和理解,将最终改善非心脏手术后的预后。

来源:Circulation.;:00–00.DOI:10./CIR.

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